Nabyta odpornosc na Bedaquiline i Delamanid w terapii gruzlicy

Gruźlica oporna na wiele leków (MDR-TB) i gruźlica o dużej oporności na leki (XDR-TB) stanowią rosnące zagrożenie dla zdrowia publicznego.1 Bedaquiline i delamanid to dwa leki, które zostały ostatnio zatwierdzone przez Food and Drug Administration do leczenia MDR-TB i XDR-TB.2 Tutaj opisujemy stopniowe wzmacnianie lekooporności u pacjenta, który wyemigrował z Tybetu do Szwajcarii w grudniu 2010 r. i który przedstawił szwajcarskiemu szpitalowi gruźlicę z premedytacją lekooporną w tym czasie. Rycina 1. Rycina 1. Cechy kliniczne, historia leczenia, amplifikacja oporności na lek i fenotypowe testy lekowrażliwości u pacjenta. Pokazano mutacje, które wywołują lekooporność. Rozwinęła się oporność na bedakilinę, dożylną kapreomycynę i delamanid. Procenty na osi y są oparte na liczbie odczytów z sekwencjonowania genomu potwierdzających odpowiednią mutację powodującą oporność na lek (szczegóły podano w Tabeli S4 w Dodatku Uzupełniają cym). Duże kolorowe kółka oznaczają pomiary, a przerywane linie łączące te kółka wskazują zmiany w częstotliwości mutacji. Utrata kodonu startowego jest oznaczona gwiazdką, a fs wskazuje przesunięcie ramki. Mutacje wyszczególnione po lewej stronie wykresu wykryto w pierwszym i wszystkich kolejnych izolatach uzyskanych od pacjenta. Wszystkie te mutacje obserwowano w 100% odczytów sekwencyjnych w każdym izolacie. X oznacza kodon stop, a del wskazuje delecję. Na osi X liczby izolatów podano pod miesiącem, w którym uzyskano izolat. TMP-SMX oznacza trimetoprim-sulfametoksazol. Sekwencjonowanie genomu ujawniło, że początkowy izolat Mycobacterium tuberculosis zawierał dziewięć mutacji w genach związanych z opornością na siedem leków (rysunek i Dodatek dodatkowy, dostępny z pełnym tekstem tego listu na). Izolat wykazał także mutację kompensacyjną w rpoC3, co wskazuje na dojrzały szczep przeszczepu o lekkim oporności, który ewoluował pod wpływem c iśnienia leku przez pewien czas. Biorąc pod uwagę, że pacjent nie zgłosił żadnego wcześniejszego leczenia gruźlicy, prawdopodobnie został zarażony szczepem, który był już odporny na te leki. We wrześniu 2011 roku do reżimu dodano bedaquilinę, która składała się z czterech leków (ethambutolu, kwasu aminosalicylowego, dożylnej kapreomycyny i cykloseryny). Pacjent został uznany za wyleczonego klinicznie w marcu 2013 r., Ale miał nawrót choroby w sierpniu 2013 r. Sekwencjonowanie genomu pięciu kolejnych izolatów ujawniło mutację w mmpR, która była związana z opornością na bedakilinę. Ta mutacja utrzymywała się, mimo że w lutym 2012 r. Przerywano stosowanie produktu leczniczego Bedaquiline; sugeruje to, że nie spowodowało to klinicznie istotnego zmniejszenia wirulencji infekujących bakterii.4 Zwiększona odporność na iniekcyjne środki drugiego rzutu (takie jak kapreomycyna). Znalazło to odzwierciedlenie w pojawieniu się mutacji w tlyA i rr s. Ta ostatnia mutacja utrzymywała się na niskiej częstotliwości i była wykrywana tylko w hodowlach bakterii zawierających lek (Tabela S3 w Dodatku Uzupełniającym). Wszystkie odkrycia molekularne zostały poparte fenotypowymi testami lekowrażliwości. Po tej amplifikacji oporności, delamanid został dodany do reżimu w marcu 2014 r. Jednakże dwie mutacje w fbiA i fgd1 zwiększyły częstotliwość do czerwca 2014 r., Co zbiegło się z pojawieniem fenotypowej oporności na delamanid. Geny te były wcześniej związane z opornością delamanidów. Mutacja fgd1 zmniejszyła się później, wskazując na obecność wielu klonów odpornych na delamanidy u pacjenta. W sierpniu i wrześniu 2014 r. Pacjent poddano lobektomii. Po zabiegu próbki plwociny pobrane od pacjenta były negatywne pod względem kulturowym, a pacjent był leczony ambulatoryjnie. Przypadek ten podkreśla rozwój oporności w kontekście niewystarczających schematów leczenia MDR-TB i XDR-TB, pomimo sper sonalizowanej opieki nad pacjentem w dobrze wyposażonych placówkach opieki zdrowotnej. Służy jako ostrzeżenie przed wprowadzeniem na rynek nowych leków przeciwgruźliczych i podkreśla potrzebę stosowania odpowiednich leków towarzyszących, gdy podaje się bedakilinę i delamanid. Nasze wyniki dodają do wcześniejszych ustaleń wykazujących, że rozwój oporności na leki jest dynamicznym procesem obejmującym wiele heterogenicznych populacji bakterii u poszczególnych pacjentów .4,5 Guido V. Bloemberg, Ph.D. Peter M. Keller, MD Uniwersytet w Zurychu, Zurych, Szwajcaria David Stucki, Ph.D. Andrej Trauner, Ph.D. Sonia Borrell, Ph.D. Szwajcarski Instytut Zdrowia Tropikalnego i Publicznego, Bazylea, Szwajcaria Tsogyal Latshang, MD Szpital uniwersytecki Zurych, Zurych, Szwajcaria Mireia Coscolla, Ph.D. Szwajcarski Instytut Zdrowia Tropikalnego i Publicznego, Bazylea, Szwajcaria Thomas Rothe, MD Zürcher Höhenklinik, Davos, Szwajcaria Rico H ch Erik C. Böttger , MD Uniwersytet w Zurychu, Zurych, Szwajcaria Wspierane przez Szwajcarskie Fe [więcej w: laryngolog wrocław, stomatolog zielona góra, Psycholog Wrocław ]