Na Prionach, Proteasomach i Szalonych Krowach

Wszystkie komórki mają zdolność do selektywnej degradacji nieprawidłowo sfałdowanych białek wewnątrzkomórkowych, które, jeśli się nagromadziły, mogą zakłócać normalne funkcjonowanie i mogą być toksyczne. Takie białka mogą powstawać w wyniku mutacji, błędów w ekspresji genów, niepoprawnego fałdowania, spontanicznej denaturacji lub uszkodzenia pospolitego (na przykład przez rodniki tlenowe). Częstość występowania takich zdarzeń w komórkach jest niepewna, głównie dlatego, że szlak ubikwityna-proteasom bardzo szybko degraduje takie nieprawidłowe białka, w tym powodujące różne dziedziczne choroby, takie jak mukowiscydoza i niektóre hemoglobinopatie.1 Ta ścieżka chroni również przed chorobami neurodegeneracyjnymi.1,2 Charakterystyczne cechy stwardnienia zanikowego bocznego, choroby Parkinsona, otępienia z ciałami Lewy ego, choroby Huntingtona i choroby Alzheimera różnią się, ale wszystkie charakteryzują się obecnością nieprawidłowych białek we wtrętach wewnątrzkomórkowych, które są generalnie związane z ubikwityną i proteasomami.2 Choroby te wydają się wynikać z gromadzenia się toksycznych gatunków białek, chociaż istnieje coraz więcej dowodów na to, że te wtrącenia amyloidowe są raczej skorelowane niż bezpośrednia przyczyna choroby2, a patologia neuronalna wynika z mniejsze rozpuszczalne mikroagregaty nieprawidłowego białka.
Mechanizm, dzięki któremu białka podobne do amyloidu zakłócają normalne funkcjonowanie i ostatecznie promują apoptozę, pozostaje niepewny. Jedną z często proponowanych hipotez jest to, że szlak ubikwityna-proteasom zazwyczaj eliminuje te nieprawidłowo sfałdowane toksyczne białka, ale stopniowo gromadzą się, a ostatecznie, szczególnie u osób w starszym wieku, przytłaczają zdolność tego układu proteolitycznego i zakłócają jego działanie. Dalsze gromadzenie nieprawidłowo sfałdowanych białek powoduje ostatecznie uszkodzenie proteolitycznych mechanizmów neuronów, które są niezbędne do normalnej funkcji i przeżycia komórek2. Bezpośrednie dowody na to, że nieprawidłowe toksyczne białka w tych różnych chorobach mogą hamować funkcjonowanie szlaku proteasomów, były niewystarczające. .
Niedawno jednak Kristiansen i wsp. 3 przedstawili mocne dowody na to, że rozpuszczalne agregaty toksycznego białka mogą powodować chorobę prionową poprzez swoiste hamowanie funkcji proteasomu 26S. Choroby Prion to zestaw przenoszalnych, śmiertelnych chorób neurodegeneracyjnych związanych z gąbczastą encefalopatią, w tym chorób, które występują u ludzi, choroba Creutzfeldta-Jakoba, zespół Gerstmanna-Sträusslera-Scheinkera i kuru; u owiec, trzęsawki; oraz u krów – gąbczasta encefalopatia bydła (lub choroba wściekłych krów ) 4 W Wielkiej Brytanii zmarło ponad 150 osób z powodu choroby Creutzfeldta-Jakoba nabytej w wyniku spożycia wołowiny zawierającej priony. Choroby te od dawna stanowiły tajemnicę biologiczną, głównie dlatego, że wykazano, że w czynniku przenikającym nie ma kwasów nukleinowych, ale badania nasienne u Stanleya Prusinera i Charlesa Weissmanna ustaliły, że choroby są spowodowane toksyczną formą białka prionowego. Białko to może wchodzić do komórek i wywoływać przegrupowanie konformacyjne normalnego rozpuszczalnego, monomerycznego składnika komórkowego, białka prionowego (PrPC), w toksyczne pasażowalne gatunki (PrPSc) .4 W tej patogennej konformacji prion jest głównie nierozpuszczalny, odporny na proteazy lub detergenty, ma większą strukturę płatkową .-arkuszy i tworzy większe agregaty niż normalne gatunki
[więcej w: olx prudnik, atrakcje kotlina kłodzka, terapia dna miednicy ]