Na Prionach, Proteasomach i Szalonych Krowach cd

Jednak autorzy uzyskali dalsze dane wspomagające, stosując oczyszczone proteasomy 26S i PrPSc wyizolowane z zainfekowanego mysiego mózgu, rekombinowaną mysią PrP zwiniętą w strukturę .-helikalną przypominającą natywną PrPC lub w przeważającej mierze postać .-kartki, która naśladuje właściwości PrPSc. Wyraźne obniżenie aktywności oczyszczonych proteasomów (podobnie jak w neuronach) wystąpiło tylko w przypadku zagregowanych postaci PrPSc. Wykazano, że to hamowanie wynika ze stechiometrycznego połączenia oligomerycznych gatunków z proteasomami. Chociaż obecnie wiadomo, że cytozolowy PrPSc może zakłócać aktywność peptydaz proteasomu i że zainfekowane neurony są uszkodzone w degradacji białka, nie ma dowodu, że jest to jedyny toksyczny mechanizm, lub nawet krytyczny, prowadzący do utraty neuronów w chorobach prionowych. Utrata funkcji proteasomu wpływa na wiele krytycznych procesów komórkowych i może indukować apoptozę. Poza funkcjonowaniem jako system kontroli jakości, szlak ten ma kluczowe znaczenie w regulacji sieci sygnalizacji komórkowej i szlaków metabolicznych i osiąga znakomitą selektywność ze względu na obecność w ludziach setek różnych ligaz ubikwitynowych, które działają w usuwaniu różnych białek.1 Nie nieoczekiwanie, w modelach komórkowych wszystkich chorób neurodegeneracyjnych leczenie inhibitorami proteasomu sprzyja patogenezie i śmierci neuronów. Miejsca proteolityczne proteasomu 20S są celem leku przeciwnowotworowego bortezomib (Velcade), który jest szeroko stosowany w leczeniu szpiczaka mnogiego – nowotworu, który wydaje się być szczególnie zależny od proteasomów pod względem przeżycia i degradacji nieprawidłowo sfałdowanych immunoglobulin. Ważną cechą tej selektywności leku jest to, że nie wchodzi on do centralnego układu nerwowego, gdzie prawdopodobnie przyspieszyłby początek choroby neurodegeneracyjnej.
Nie jest również jasne, w jaki sposób małe agregaty PrPSc hamują cięcie peptydów przez proteasom. Decyzja , która z białek ulega translokacji do cząstki i ulega degradacji, zależy od pierścienia ATPazy w składniku regulatorowym 19S, który jest prawdopodobnie miejscem, w którym wiążą się oligomery PrPSc (Figura 1). Normalnie białka komórkowe, które są przeznaczone do degradacji, wiążą się i są rozwijane przez te ATPazy, zanim zostaną przeniesione do cząsteczki 20S. Jednak wyjątkowa stabilność PrPSc sprawia, że mało prawdopodobne jest, aby te struktury można było w podobny sposób rozmontować, a mikroagregaty PrPSc są prawdopodobnie zbyt duże, aby przejść przez pierścień ATPazy i węższe, bramkowane pory do cząstki 20S. Tak więc mogą zachowywać się jak lepki korek, który przeszkadza w wejściu innych substratów do cząstki 20S. Taki prosty mechanizm można teraz testować.
Author Affiliations
Z Wydziału Biologii Komórki, Harvard Medical School, Boston.

[podobne: kiedy nie można oddawać krwi, leczenie kanałowe bydgoszcz, zespół obturacyjnego bezdechu sennego ]