Na Prionach, Proteasomach i Szalonych Krowach ad

Ta konformacyjna zmiana i wynikająca z tego akumulacja PrPSc ostatecznie powodują ciężką utratę neuronów, glejozę i wygląd gąbczastej. W związku z tym myszy, które nie eksprymują normalnego białka, nie są podatne na tę chorobę Ryc. 1. Rycina 1. Szlak ubikwityny-proteasomu i toksyczne białko prionowe. Degradacja białka przez proteasom 26S obejmuje wiele etapów zależnych od ATP, 5 obejmujących otwarcie bramkowanego kanału dla wejścia substratu do cząsteczki 20S, wiązanie ubikwitynowanego substratu, demontaż łańcucha ubikwityny i rozwijanie i translokację białka przez pierścień ATPase i otwarty kanał. Wiązanie oligomerów toksycznego białka prionowego (PrPSc) z ATPazami może wyjaśnić ostatnie obserwacje Kristiansen i wsp. 3, że w komórkach zakażonych PrPSc degradacja białek i substratów peptydowych przez proteasomy jest hamowana i białka ubikwitynowane (niebieskie kółka) gromadzić. ATP oznacza trójfosforan adenozyny, dwufosforan adenozyny ADP i fosforan nieorganiczny Pi.
Główną luką w naszym zrozumieniu było to, w jaki sposób konwersja PrPC do PrPSc ostatecznie zabija neurony. Aby wyjaśnić mechanizm neurotoksyczności, Kristiansen i in. badali, czy PrPSc zaburza funkcję proteasomu, stosując podejścia in vivo i in vitro. W szlaku ubikwityna-proteasom białka są ukierunkowane na szybką degradację przez kowalencyjne połączenie z łańcuchem cząsteczek ubikwityny, co oznacza ich szybką hydrolizę przez duży kompleks proteasomu 26S. Po znakowaniu łańcuchem ubikwityny substraty wiążą się z komponentem regulatorowym 19S proteasomu, który rozkłada łańcuch ubikwityny i poddaje recyklingowi cząsteczki ubikwityny. Następnie poprzez wieloetapowy proces zależny od ATP, który dopiero teraz zaczyna być rozumiany, ATPazy cząstki 19S rozwijają substrat i przenoszą go przez wąski, bramkowany kanał wejściowy do proteasomu 20S w celu degradacji (Figura 1) .5 Wewnątrz tego wydrążonego cylindrycznego cząsteczki, skazane białko jest rozszczepiane na małe peptydy, które są następnie uwalniane z proteasomu i szybko rozkładane do aminokwasów przez peptydazy cytozolowe.
Kristiansen i wsp. wykazali, że neurony i komórki nerwiaka zarodkowego zakażone prionami mają zmniejszoną aktywność proteasomalną względem substratów modelowych. Proteasom 20S zawiera w swojej centralnej komorze sześć miejsc proteolitycznych: dwa preferują rozszczepianie białek bezpośrednio po hydrofobowych aminokwasach; dwa, po podstawowych resztach; i dwa, po kwasowych.1,2 Używając substratów peptydowych specyficznych dla każdego miejsca, Kristiansen i in. wykazali, że wszystkie trzy aktywności zostały zredukowane w neuronach zakażonych prionem. Ponadto wykazali w zakażonych neuronach w hodowli, że niektóre PrPSc były obecne w cytozolu i że te komórki miały zmniejszoną zdolność do degradowania transfekowanego białka fluorescencyjnego, które jest substratem szlaku ubikwityna-proteasom. Co więcej, wyleczenie tych komórek prionów przywróciło normalne tempo degradacji.
Przez zakażenie transgenicznych myszy eksprymujących to białko reporterowe prionami, Kristiansen i in. wykazali, że PrPSc wywoływał podobne defekty w zdolności mózgu do degradacji tego białka fluorescencyjnego. W zakażonych neuronach tych myszy, ubikwitynowane złogi nagromadziły się w cytozolu, przypominając te występujące w różnych neurodegeneracyjnych chorobach dorosłych oraz w komórkach leczonych farmakologicznymi inhibitorami proteasomu.3 Chociaż zmniejszona zdolność degradacji jest zgodna z utratą proteasomu aktywność, może to być również spowodowane wadami ubikwitynacyjnymi lub innymi etapami ścieżki
[podobne: apteka śrem dyżur, lekarz medycyny pracy słupsk, atrakcje kotlina kłodzka ]