Mutacje COL4A1 i dziedziczna angiopatia, nefropatia, tętniaki i skurcze mięśni ad 7

Wszystkie trzy mutacje wpływają na reszty glicyny, które są blisko siebie, znajdujące się w eksonach 24 i 25, co sugeruje, że te eksony mogą kodować krytyczne domeny funkcjonalne potrójnej helisy COL4A1. Identyfikacja mutacji COL4A1 u pacjentów z zespołem HANAC poszerza spektrum chorób związanych z heterozygotycznymi mutacjami COL4A1. Wcześniej zgłaszane mutacje wiążą się z dominującą chorobą małych naczyń oddziałującą wyłącznie na naczynia siatkówki i mózg.36 W przeciwieństwie do tego zespół HANAC wpływa na nerki, mięśnie i układ sercowo-naczyniowy, w tym na naczynia siatkówki i mózgowe. Co więcej, stan wpływa na duże naczynia (przez tętniaki wewnątrzczaszkowe). Zespół HANAC jest fenotypowo różny od dziedzicznej endotelialii z retinopatią, nefropatią i udarem, które mapują do chromosomu 3p21.11
W rodzinie krwiomocz konsekwentnie kojarzył się z innymi objawami zespołu HANAC. W obu badanych przedmiotach wykryto ciężkie uszkodzenia ultrastrukturalne błony podstawnej w kapsułkach Bowmana, kanalikach i śródmiąższowych kapilarach. Podobne zmiany zaobserwowano w błonie podstawnej skóry; wraz z klinicznym fenotypem, to odkrycie wskazuje na powszechną chorobę błon podstawnych. Myszy, które mają mutacje Col4a1, takie jak te związane z powstawaniem siniaków po urodzeniu (Col4a1 + / Bru) lub okablowaniem tętniczek siatkówki (Col4a1 + / Raw) mają także ogniskowe zaburzenia w błonach piwnicznych w wielu tkankach i rozszczepienie błony podstawnej kapsułki Bowmana .12 W przeciwieństwie do tego błona podstawna kłębuszkowa ma normalny wygląd u pacjentów z zespołem HANAC, u myszy Col4a1 + / Bru i u myszy Col4a1 + / Raw. Odkrycia te można wytłumaczyć przewagą dorosłych trimeru .1..1..2 (IV) w większości błon podstawnych, z wyjątkiem tego dla kłębuszków nerkowych. Anomalie cylindrycznej błony podstawnej przypominają splot koszykowy błony podstawnej kłębuszkowej u pacjentów z zespołem Alporta. Postawimy hipotezę, że krwiomocz, obserwowany w Rodzinie 1, może być wynikiem wad w błonie podstawnej kanalików i kapilar okołooczodołowych.
W rodzinach 2 i 3 fenotyp charakteryzowały obustronne torbiele nerek i łagodna niewydolność nerek. Torbiele w biegunach nerkowych były bardzo duże, chociaż ogólny rozmiar nerki pozostał z grubsza zachowany. Brak torbieli nerek w Temacie III-2 w Family 2, który miał 20 lat, może być związany z rozwojem cyst z wiekiem. Małe dwustronne torbiele stwierdzono również u starszych członków rodziny 1. Torbielowaty fenotyp różni się od tego w przypadku policystycznych chorób nerek lub ropnej torbielowatej choroby nerek. Tworzenie torbieli jest zwykle związane z nieprawidłową przebudową macierzy pozakomórkowej i zmienionym składem błony podstawnej. [13] Biopsja nerki nie została wykonana u chorych osób z rodzin 2 i 3 z powodu obecności cyst. Jednakże, próbka z biopsji skóry z przedmiotu II-3 w rodzinie 3 wykazała zmiany w błonie podstawnej podobne do zmian u osobników dotkniętych chorobą w rodzinie 1. Te wyniki razem z wcześniej opisanym powiązaniem hipomorficznej mutacji w genie lamininy .5 z policystycznym choroba nerek, 15 wskazują na znaczenie składników błony podstawnej w powstawaniu torbieli.
Zróżnicowana prezentacja naszych pacjentów, którzy mieli cysty, krwiomocz, a nawet brak anomalii nerkowych, odzwierciedla zmienny fenotyp nerek obserwowany u myszy z mutacjami Col4a1 .6,12,16 Taką zmienność można wytłumaczyć zmienną lokalizacją zidentyfikowanych przypadków. mutacje, z tymi w eksonie 25 produkującymi torbielowaty fenotyp
[hasła pokrewne: apteka rybnik dyżur, apteka śrem dyżur, lekarz medycyny pracy słupsk ]