Mutacje COL4A1 i dziedziczna angiopatia, nefropatia, tętniaki i skurcze mięśni ad 6

Osobnik II-1 również miał wadę nadtwardówkowej istoty białej (ryc. 1E). Osobnik III-2 nie miał ani zaburzeń czynności nerek, ani uszkodzenia mózgu, ale wykazywał podwyższony poziom kinazy kreatynowej, bez skurczów mięśni oraz tętniak prawej tętnicy szyjnej wewnętrznej o średnicy 2 mm (ryc. 1H). Oceny funduscopic, nerek i mózgów w Temacie III-1 były prawidłowe. Rodzina 3
W rodzinie 3 stwierdzono siatkówkową krętość tętnic i krwotoki siatkówkowe u osobników I-1 i II-3 (Figura 1L i Figura 2A). Dane z badań szczegółowych były dostępne dla przedmiotu II-3, w którym skurcze mięśni, które ograniczały ćwiczenia, rozwinęły się w dzieciństwie. Poziom kinazy kreatynowej w surowicy był stale podwyższony, a elektromiogramy były prawidłowe. W ocenie nerek stwierdzono łagodną niewydolność nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, 52 ml na minutę na 1,73 m2) – bez nadciśnienia tętniczego, białkomoczu lub krwiomoczu – oraz obustronne, duże torbiele, z których największa wynosiła 140 na 84 mm i była w lewej nerce ( Figura 1C). Wykryto również dużą torbiel wątrobową (91 na 65 mm) (ryc. 1C). Piętnaście lat wcześniej ultrasonografia wykazała mniejsze torbiele w lewej nerce (50 mm średnicy) i wątrobie (40 mm średnicy). Osobnik II-3 miał leukoencefalopatię tylną (Figura 1F) i trzy tętniaki (o średnicy 2, 6 i 8 mm) w prawej tętnicy szyjnej wewnętrznej, objaw Raynauda i napadowej nadkomorowej arytmii serca. Ocena funduscopic, nerek i mózgów była normalna w Badaniach II-1 i III-2.
Wykonano biopsję skóry u osobników II-3 (z mutacją COL4A1) i III-2 (bez mutacji) w celu określenia, czy występuje choroba błony śluzowej skóry (basalopatia). Osobnik II-3 miał zmiany błony podstawnej w złączu dermoepidermalnym i ścianach naczyń (fig. 4C i 4G), które były podobne do tych obserwowanych w Tematach III-3 (Figura 4A i 4E) i IV-4 (Figura 4B i FIG. 4F) w rodzinie 1. Ultrastruktura skóry była normalna w Temacie III-2 (Figura 4D i 4H).
Analizy genetyczne
Analiza sprzężeń wykazała, że wszyscy dotknięci pacjenci z Rodziny dzielili wspólny haplotyp w locus COL4A1-COL4A2 (dane nie pokazane). Analiza sekwencji cDNA COL4A1 od Podmiotu IV-1 ujawniła heterozygotyczną mutację missense c.1493G . T w eksonie 24, odpowiedzialną za substytucję glicyna-walina (p.Gly498 . Val) (Figura 2A). Ta mutacja była obecna u wszystkich chorych osób z rodziny 1, które przeżyły. Osobnicy II-1 i III-2 z rodziny 2 mieli mutację missense c.1555G . A w eksonie 25, prowadząc do podstawienia glicyna-do-argininy (p.Gly519 . Arg) (Figura 2A). W rodzinie 3 mutację missense c.1583G . A wykrywano w eksonie 25, co prowadziło do zastąpienia kwasu glutaminowego glicyną (p.Gly528 . Glu) (Figura 2A). Nie znaleziono mutacji w 150 podobnych etnicznie próbkach kontrolnych (reprezentujących 300 chromosomów). Trzy dotknięte reszty glicyny znajdują się blisko siebie w domenie kolagenowej, w miejscach wysoce konserwatywnych (Figura 2B). Reszty Gly498 i Gly528 znajdują się na C-końcu identycznej sekwencji aminokwasowej (Gly-Glu-Pro-Gly-Ala-Lys-Gly). Ta sekwencja nie występuje w innych segmentach białka COL4A1 i jest konserwatywna wśród gatunków kręgowców (Figura 2B).
Dyskusja
Zidentyfikowaliśmy trzy mutacje genu COL4A1, które wydają się być związane z chorobą ogólnoustrojową, którą nazywamy zespołem HANAC
[patrz też: zespół obturacyjnego bezdechu sennego, dziedziczenie wielogenowe, operacja zmniejszenia biustu ]