Mutacja odwrotna w dystrofii miotonicznej

Dystrofia miotoniczna jest zaburzeniem wielonarządowym, które jest przenoszone w sposób autosomalny dominujący i charakteryzuje się osłabieniem i atrofią mięśni, klinicznymi i elektromiograficznymi objawami miotonii, zaćmy ocznej i różnymi innymi nieprawidłowościami, takimi jak zaburzenia przewodzenia serca, atrofia jąder u mężczyzn, przedwczesne łysienie, zwiększone ryzyko znieczulenia i upośledzenie umysłowe w przypadkach wczesnego wystąpienia1. Jest to najczęstsza wrodzona dystrofia mięśniowa w wieku dorosłym, z częstością około na 7500 osób. Kliniczna ekspresja dystrofii miotonicznej jest zmienna, począwszy od śmiertelności noworodków do całkowitego braku objawów. Niedawno wykazano, że zaburzenie to jest spowodowane zwiększoną liczbą powtórzeń trinukleotydowych cytozyny-tymidyny-guaniny (CTG) w nieulegającym translacji regionie 3 genu kinazy białkowej umiejscowionego w paśmie q13.3 chromosomu 192-8. Normalny gen zawiera od 5 do 40 powtórzeń trinukleotydowych CTG, podczas gdy allele dystrofii miotonicznej mają od około 50 do kilku tysięcy takich powtórzeń. Nasilenie klinicznych objawów dystrofii miotonicznej zwykle wzrasta wraz z przekazywaniem do kolejnych pokoleń, zjawisko określane jako przewidywanie 9. Jest to równoległe do wzrostu długości sekwencji powtórzeń CTG2,5,7. Sugeruje się, że progresywnie rosnąca ciężkość dystrofii miotonicznej prowadzi ostatecznie do wygaśnięcia choroby z danego rodowodu10. Teoria genetyczna zakłada, że istnieje równowaga między występowaniem nowych szkodliwych mutacji genowych a ich późniejszą utratą przez populację poprzez zmniejszoną żywotność i płodność ich nosicieli. W epidemiologii genetycznej nie uwzględnia się mechanizmów, które zmieniają mutację z nienormalnego na normalny. Odwrotna mutacja – tj. Spontaniczna korekta szkodliwej mutacji przy przenoszeniu na niedotknięte potomstwo – nie została odnotowana u ludzi, chociaż zaobserwowano ją przy niskich częstotliwościach w bakteriach i hodowanych komórkach ssaków.
Opisujemy tutaj dwie rodziny z dystrofią miotoniczną, w której wystąpiła mutacja odwrotna. W pierwszej rodzinie powtórne powtórzenie trinukleotydu CTG u mężczyzny dotkniętego klinicznie zmniejszyło się do normalnego allelu 24 powtórzeń trinukleotydowych CTG w jego zdrowej niemowlęcej córce. Podobnie, w drugiej rodzinie rozszerzony allel znaleziony u ojca dotkniętego kliniką zmienił się na allel o normalnej wielkości zawierający 19 powtórzeń trinukleotydowych CTG u zdrowego 25-letniego syna. Normalizację zmutowanego genu dystrofii miotonicznej u tych dzieci można wytłumaczyć mitotyczną i (prawdopodobnie) mejotyczną niestabilnością rozszerzonej sekwencji CTG.
Opisy przypadków
Rodzina
Ryc. 1. Ryc. 1. Analiza sprzężeń i analiza mutacji w dwóch rodzinach z dystrofią miotoniczną. Kwadraty oznaczają męskich członków rodziny i okręgi członków rodziny płci żeńskiej. Cięcie oznacza zmarłego członka rodziny. Diagnozy prenatalne są wskazywane przez diamenty. Zacienione symbole wskazują na osoby z objawami klinicznymi. Pacjenci z cofniętymi genami dystrofii miotonicznej są oznaczeni gwiazdką
[więcej w: apteka rybnik dyżur, rehabilitacja dzieci warszawa bemowo, malbork dyżury aptek ]