Mutacja odwrotna w dystrofii miotonicznej ad 5

Przywrócony allel był również obecny w fibroblastach skóry i nasieniu syna (ryc. 3). W tych tkankach nie było nienormalnych rozszerzonych alleli. W związku z tym nie znaleziono dowodów na mozaikę somatyczną lub germinalną w tym przedmiocie. Użyliśmy kilku wysoce polimorficznych markerów DNA z chromosomów 3, 15, 17 i 19, aby wykluczyć możliwość, że Temat I-1 nie był ojcem tego człowieka. Prawdopodobieństwo, że Temat I-1 był biologicznym ojcem Tematu II-2 było większe niż 0,99999 (Tabela 1). Dyskusja
Ostatnio opisano nową klasę mutacji genetycznych, która charakteryzuje się amplifikacją istniejących wcześniej powtarzających się jednostek trinukleotydowych25. Oprócz dystrofii miotonicznej stwierdzono, że zespół 2-8 z zespołem łamliwego chromosomu26, 27 oraz rdzeniowy i opuchliznowy zanik mięśni związany z chromosomem X28 są związane z tego typu mutacją. Zarówno w przypadku zespołu łamliwego chromosomu X, jak i dystrofii miotonicznej, długość odpowiednich powtórzeń trinukleotydowych ma tendencję do zwiększania się w kolejnych pokoleniach i istnieje dodatnia korelacja między długością powtórzenia a ciężkością choroby. Chociaż przenoszeniu kruchej mutacji X czasami towarzyszy zmniejszenie długości powtórzeń, 27 nigdy nie doprowadziło to do powstania allelu o normalnej wielkości. W naszej analizie ponad 100 nosicieli mutacji dystrofii miotonicznej, malejącą długość powtórzeń stwierdzono tylko w jednej innej rodzinie. Całkowite odwrócenie zmutowanego allelu, który daje powtórzenie trinukleotydu CTG o normalnej wielkości musi zatem być wyjątkowym wydarzeniem.
Mechanizm, który powoduje zmianę nieprawidłowego allelu rozszerzonego na allel o normalnej wielkości, jest nieznany. Możliwość pojedynczej rekombinacji genetycznej jest wykluczona w tych przypadkach, ponieważ zmieniłaby ona haplotyp znacznika DNA otaczający mutację. Podwójne rekombinanty są również bardzo mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę małe odległości genetyczne w tym segmencie chromosomu 19. Każda konwersja genu (zastąpienie jednego allelu rodzicielskiego dla drugiego 29) lub bezpośrednia delecja rozszerzonego powtórzenia mogłaby wyjaśnić odwrócenie mutacji, którą znaleźliśmy. w tych dwóch rodzinach.
Rozważaliśmy możliwość, że niestabilność rozszerzonej sekwencji trinukleotydowej CTG w tkankach somatycznych była również obecna w liniach płciowych ojców w postaci dużego zestawu różnej wielkości alleli, które obejmowały niektóre normalne wielkości alleli. Jednak analiza DNA hodowanych fibroblastów skóry i próbki plemników od ojca z rodziny (przedmiot II-3) wykazała dystrybucję rozszerzonych powtórzeń, która była podobna (choć nie identyczna) do tej znalezionej w jego krwi obwodowej. Co więcej, w tej analizie nie udało się wykryć obecności odwróconych alleli (Figura 3), co wskazuje, że jeśli mozaikowatość linii germinalnej jest obecna w Temacie II-3, częstotliwość odwróconych mutacji dystrofii miotonicznej jest bardzo mała. Alternatywnie, odwrócenie mutacji u jego córki (podmiot III-3) mogło nastąpić we wczesnym stadium zarodka.
Fakt, że długości alleli u dwóch opisanych tu pacjentów mieszczą się całkowicie w zakresie stwierdzonym u osób zdrowych, sugeruje, że nie powinni oni mieć dystrofii miotonicznej w przyszłości. W ten sposób reprezentują one prawdziwe mutacje odwrotne, a nie niespecyficzny nienormalny gen
[więcej w: operacja zmniejszenia biustu, kiedy nie można oddawać krwi, olx lipsko ]