Mutacja germinalna JAK2 w rodzinie z dziedziczna trombocytoza

Niezwykłe powiązanie pomiędzy mutacjami somatycznymi JAK2 i chromosomowymi mieloproliferatywnymi chromosomami Philadelphia jest dobrze ustalone.1 Jednakże mutacje JAK2 występują w heterogenicznych zaburzeniach, a obecne dowody sugerują, że są one wtórnymi zdarzeniami zarówno w sporadycznych, jak i rodzinnych nowotworach mieloproliferacyjnych, utrudniając zrozumienie. dokładna rola mutacji JAK2 w patogenezie choroby.1
Ryc. 1. Ryc. 1. Autosomalna dominująca dziedziczna zakrzepica powiązana z MutacjąJK2V617I. Panel A przedstawia rodowód JAK2 V617I. Kwadraty wskazują męskich członków rodziny, kręgi członków rodziny płci żeńskiej, cieniowanie członków rodziny, o których wiadomo, że są JAK2 V617I-dodatnie, i tnie zmarłe osoby. CVE oznacza historię niedokrwiennego zdarzenia naczyniowo-mózgowego, IHD rozpoznanie choroby niedokrwiennej serca (zawał mięśnia sercowego lub dławicę piersiową), liczbę płytek krwi PTS (zakres dostępnych historycznych wskaźników krwi [x 10-9 na litr] dla każdej osoby) i naczyniowe VE wydarzenia. Panel B przedstawia ślad elektroforogramowy pokazujący mutację missense GTC-to-ATC przy kodonie JAK2 617, powodując mutację V617I. Panele C i D przedstawiają fosforylowany przetwornik sygnału i aktywator średniej intensywności fluorescencji (MFI) transkrypcji 3 (pSTAT3) w stosunku do niestymulowanych komórek, po stymulacji zmiennymi stężeniami czynnika stymulującego kolonię granulocytów (G-CSF) przez 15 minut w JAK2 V617I- dodatni względem kontroli komórki CD33 + mieloidalne (panel C) i komórki macierzyste i progenitorowe CD34 + (panel D).
Niniejszym podaje się pokrewną mutację germinalną JAK2 V617I związaną z dziedziczną trombocytozą (Figura 1A). Proband (C1) przedstawiony w wieku 53 lat z niedokrwiennym zdarzeniem naczyniowo-mózgowym związanym z długotrwałą trombocytozą (liczba płytek, 700 × 109 do 970 × 109 na litr w okresie 10 lat). Badanie pr zesiewowe pod kątem mutacji JAK2 przeprowadzone przez ukierunkowane pirosekwencjonowanie wykazało nieprawidłowy ślad pseudogrogramowy, niezgodny z V617F, zidentyfikowany jako heterozygotyczna mutacja V617I obecna w DNA linii zarodkowej (Figura 1B oraz Figura 1A i 1B w Suplemencie Dodatkowym, dostępna z pełnym tekstem ten list na). W badaniach przesiewowych przeprowadzonych na rodzinach zidentyfikowano pięć dodatkowych osób z pozytywnym wynikiem JAK2 V617I z trombocytozą i dwie osoby z ujemnym wynikiem pod względem JAK2 V6171 z prawidłową liczbą płytek krwi (Figura 1A). Wyniki innych badań krwi były prawidłowe (Tabela w dodatkowym dodatku). Badanie szpiku kostnego wykazało hiperplazję megakariocytów, ale nie stwierdzono zwłóknienia (ryc. 2 w dodatkowym dodatku). Warto zauważyć, że wszyscy trzej starsi pacjenci (> 40 lat) mieli zdarzenia naczyniowe (Figura 1A); nie stwierdzono jednak splenomegalii i transformacji białaczkowej. Analiza macierzy pojedynczych n ukleotydów i polimorfizmów czterech pacjentów (od C1 do C4) nie wykazała żadnych nieprawidłowości liczby kopii lub obszarów disomii jednoosobowej (Tabela i Figura 1C, 1D i 1E w dodatkowym dodatku) i sekwencjonowanie mutacji w genach dla liganda trombopoetyny (THPO) i receptora trombopoetyny (MPL) był ujemny w C1 i C2 (Tabela w dodatkowym dodatku). Dalsze szczegóły kliniczne znajdują się w Dodatku Uzupełniającym.
Wcześniejsze badania sugerowały, że JAK2 V617I, podobnie jak bardziej powszechny JAK2 V617F, konstytutywnie aktywuje się, gdy ulega ekspresji w liniach komórkowych i w symulacjach dynamicznych molekularnych.2.3 Co ważne, doniesiono, że JAK2 V617I występuje rzadko w nowotworach mieloproliferacyjnych; było przypadek pozytywny pod względem JAK2 V617I w porównaniu z 4280 dodatnimi dla JAK2 V617F w tej samej serii. 4 Aby potwierdzić nieprawidłową sygnalizację u linii germinalnej pacjentów z JAK2 V617I, badaliśmy poziomy fosforylowanego przek aźnika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (pSTAT3) w ich komórki krwi obwodowej. Wyjściowa aktywność pSTAT3 nie różniła się od aktywności zwykłych kontroli (ryc. 3B i 3C w dodatkowym dodatku). Wyniki te zostały poparte przez brak niezależnych od cytokin kolonii (dane nie przedstawione), rozróżnienie od raportowanej niezależnej od cytokin CYPY JAK2 V617F5. Jednakże po stymulacji czynnikiem stymulującym kolonie granulocytów, CD34 + mieloidalna krew nosowa JAK2 V617I-dodatnia a komórki macierzyste i progenitorowe CD34 + (Figura 1C i 1D, i Fig. 3 w Dodatku Uzupełniającym) wykazały znaczny wzrost poziomów pSTAT3, szczególnie w odpowiedzi na niskie stężenia czynnika stymulującego kolonię granulocytów. Odkrycia te sugerują, że JAK2 V617I powoduje ograniczoną konstytutywną aktywację, ale powoduje znacznie obniżony próg aktywacji wywołanej przez cytokiny.
Mutacja germinalna JAK2 jest wcześniej nie zgłoszoną przyczyną dziedzicznej choroby krw iotwórczej. Wysoka penetracja i jednorodny fenotyp związany z JAK2 V617I, wraz z nadreaktywnością zależną od IR2 sygnalizacji zależnej od JAK2 u osób dotkniętych chorobą, dostarcza przekonuj [patrz też: laryngolog wrocław, lekarz dermatologangiolog, laserowe leczenie żylaków ]

[przypisy: rehabilitacja dzieci warszawa bemowo, trombocytoza, odbudowa kości pod implanty ]