Mongersen, doustny antysensowny oligonukleotyd SMAD7 i choroba Crohna

Monteleone i jego współpracownicy (wydanie z 19 marca) wykazują zachęcające wyniki w zakresie stosowania oligonukleotydu SMAD7 do stosowania mongersenu, doustnego antysensownego oligonukleotydu do leczenia choroby Leśniowskiego-Crohna. Białko SMAD7 wiąże receptor ?1 transformującego czynnika wzrostu (TGF) z jednoczesnym hamowaniem przeciwzapalnej sygnalizacji TGF-?. Ograniczenie białka SMAD7 poprzez degradację jego informacyjnego RNA przez firmę Mongersen stanowi zatem atrakcyjną strategię przywracania sygnalizacji TGF-?. Po translacji, SMAD7 jest również regulowany przez acetylację jego reszt lizynowych. 3, 3 Deacetylacja SMAD7 przez deacetylazy histonowe (HDAC) zwiększa degradację SMAD7, z derepcją sygnalizacji TGF-?. Jednak inhibitory HDAC, takie jak n-maślan (wytwarzany w okrężnicy przez jego normalny mikrobiom), są zaangażowane w redukcję zapalenia za pośrednictwem układu immunologicznego w jelicie.4 Rzeczywiście, wyczerpywanie się bakterii tworzą cych n-maślan może być szkodliwe u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit. Inhibitory HDAC mają również właściwości przeciwfibrotyczne.5 Zmniejszenie translacji SMAD7 powodowane przez mongersen może nasilać hamowanie HDAC u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit. Ponieważ wytwarzanie SMAD7 jest zmniejszane przez mongersen, jego szlak rozkładu oparty na deacetylacji staje się zbędny. Działanie przeciwzapalne i przeciwzwłóknieniowe hamowania HDAC można zatem wykorzystać bez powodowania wzrostu szkodliwej aktywności SMAD7. Brett WC Kennedy, M.Chem., Ph.D. University of Aberdeen, Aberdeen, Wielka Brytania brett. ox.ac.uk Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem. 5 Referencje1. Monteleone G, Neurath MF, Ardizzone S, i in. Mongersen, doustny antysensowny oligonukleotyd SMAD7 i choroba Crohna. N Engl J Med 2015; 372: 1104-1113 Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline 2. Monteleone G, Del Vecc hio Blanco G, Monteleone I, i in. Post-transkrypcyjna regulacja Smad7 w jelitach pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit. Gastroenterology 2005; 129: 1420-1429 Crossref Web of Science Medline 3. Simonsson M, Heldin CH, Ericsson J, Gronroos E. Równowaga między acetylacją a deacetylacją kontroluje stabilność Smad7. J Biol Chem 2005; 280: 21797-21803 Crossref Web of Science Medline 4. Chang PV, Hao L, Offermanns S, Medzhitov R. Mikrobiologiczny maślan metabolitu reguluje funkcję makrofagów jelitowych poprzez hamowanie deacetylazy histonowej. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111: 2247-2252 Crossref Web of Science Medline 5. Van Beneden K, Mannaerts I, Pauwels M, Van den Branden C, van Grunsven LA. Inhibitory HDAC w doświadczalnym zwłóknieniu wątroby i nerek. Fibrogenesis Tissue Repair 2013; 6: 1-1 Crossref Odpowiedź Autorzy odpowiadają: Zgadzamy się z Kennedym, że inhibitory HDAC, takie jak krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, mogą potencjalnie być stosowan e w leczeniu chorób zapalnych jelit. Jednak trudno jest przewidzieć, czy terapia skojarzona z mongersenem byłaby bardziej korzystna niż leczenie pojedynczymi związkami w celu kontroli odpowiedzi zapalnych w jelitach. Teoretycznie inhibitory HDAC powinny raczej zwiększać niż hamować ekspresję SMAD7, ponieważ acetylacja SMAD7 na resztach lizynowych zapobiega degradacji proteosomalnej kierowanej przez ubikwitynację. Tak więc, gdyby przyjęto skojarzoną terapię, korzystne działanie mongersenu mogłoby być częściowo hamowane przez indukowaną inhibitorem HDAC stabilizację białka SMAD7. SMAD7 ulega nadmiernej ekspresji w limfocytach T i komórkach nabłonkowych w chorobie zapalnej jelit i pozostaje nieznane, czy krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe działają jako inhibitory HDAC w tych komórkach, jak również w makrofagach. Nie wiadomo również, czy krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe i inne inhibitory HDAC sprzyjają deacetylacji SMAD7 w obecności podwyższon ych poziomów acetylotransferazy p300, która ulega nadmiernej ekspresji w chorobie zapalnej jelit i sprzyja acetylacji i stabilizacji SMAD7. Uważamy, że potrzebne są dalsze eksperymenty w celu zbadania proponowanych interakcji mechanistycznych. Giovanni Monteleone, MD, Ph.D. Francesco Pallone, MD Universit? Tor Vergata, Rzym, Włochy żołnierz amerykański. uniroma2.it Od czasu publikacji artykułu autorzy nie zgłaszają żadnego potencjalnego konfliktu interesów. (8) [hasła pokrewne: lekarz dermatologangiolog, stomatologia estetyczna, lekarz ]