Lupinowa zmiana w komórkach podstawnokomórkowych z opornoscia na lek

Rak podstawnokomórkowy jest kierowany przez aktywację szlaku sygnałowego hedgehog, zwykle przez mutacje w genach kodujących białko (PTCH1) lub wygładzony, klasyfikujący receptor klasy (SMO). Wismodegib hamuje SMO i jest aktywny w zaawansowanych rakach podstawnokomórkowych. Jednak ponad 50% takich zmian rozwija oporność na wismodegib, zwykle przez nabycie mutacji w SMO.1-3 Zgłoszono kilka przypadków raka płaskonabłonkowego powstających z tego samego łożyska nowotworowego, co pierwotne uszkodzenie podstawnokomórkowe podczas leczenia wismodegibem. .4 Nie jest jednak jasne, czy uszkodzenie komórek płaskokomórkowych było związane z klonem podstawnokomórkowym czy powstało niezależnie. Opisujemy przypadek z genetycznymi dowodami zmiany fenotypu z raka podstawnokomórkowego na rak płaskonabłonkowy podczas leczenia wismodegibem. Rysunek 1. Rycina 1. Wyniki kliniczne, histopatologiczne i sekwencje egzoszkieletowe u 62-letniej kobiety z ziarnistym rakiem podstawnokomórkowym z opornością na Vismodegib.Panel A przedstawia fotografię pierwotnego raka podstawnokomórkowego (BCC) , który mierzył 7 cm na 7 cm i był umiejscowiony na plecach pacjenta (po lewej), a całkowita odpowiedź po 9 miesiącach terapii wismodegibem (po prawej). Panel B pokazuje wyniki wstępnej analizy histologicznej naciekowego BCC, ze zwiększonym powiększeniem pokazanym na wstawce. Panel C pokazuje fragmenty pierwotnego przerzutu guza basaloidalnego w węźle chłonnym (LN) uzyskanym przez aspirację cienkoigłową podczas prezentacji. Panel D przedstawia analizę histologiczną nawrotowego guza w węźle chłonnym z cechami raka płaskonabłonkowego (SCC) po 13 miesiącach terapii wismodegibem, ze zwiększonym powiększeniem pokazanym w wypustce (barwienie hematoksyliną i eozyną w panelach B, C i RE). Panel E pokazuje wyniki sekwencjonowania Sanger, które potwierdziły obecność wariantu pojedynczego nukleotydu PTCH1 p.R619X dla pojedynczego nukleoty du w nowotworze BCC, przerzuty BCC węzła chłonnego i nawracającego SCC (w dwóch sekcjach, Recur A i B) uzyskanych z węzła chłonnego. Ta mutacja nie występuje w normalnej skórze. Panel F pokazuje, że oryginalny BCC, przerzuty BCC węzła chłonnego i nawrót SCC węzła chłonnego zawierał te same mutacje PTCH1 i TP53 i miał akumulację mutacji w ukierunkowanym zapytaniu o geny, które są często mutowane w skórnych genach SCC (NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3 i KMT2C [zwane również MLL3]). Częstości alleli, które są przedstawione jako wartości procentowe, w każdej próbce są dostarczane dla oryginalnej BCC i węzła chłonnego Recur A i Recur B w każdej komórce. Warianty w NOTCH1 (p.T349P i p.T311P), NOTCH2 (p.T235S) i KMT2C (p.G315S, p.Q755X, p.N729Q, p.R284Q, p.C988F, p.S772L i p. E765G) zostały nowo zidentyfikowane w nawracającym węźle chłonnym SCC, w porównaniu z oryginalną skórą BCC lub normalną. Panel G pokazuje, w jaki sposób BCC mogą przełączyć się na SCC pod wpływem wyboru wismodegibu i nawrotu komórek nowotworowych zawierających mutacje NOTCH i KMT2C. Komórki BCC z mutacjami PTCH1 są redukowane przez wismodegib. Jednak komórki BCC zawierające mutacje NOTCH i KMT2C nie reagują na wismodegib i są prawdopodobnie odpowiedzialne za nawrót przypominający SCC. 62-letnia kobieta miała na grzbiecie raka podstawnokomórkowego o wymiarach 7 cm x 7 cm, z przerzutami do lewego węzła chłonnego w lewym pachowaniu (ryc. 1A, 1B i 1C). Po 9 miesiącach leczenia wismodegibem, pacjentka uzyskała pełną odpowiedź zarówno w pierwotnym raku podstawnokomórkowym (ryc. 1A), jak iw przerzutach do węzłów chłonnych, co widać po wprowadzeniu do obrotu tomografii emisyjnej pozytronowej i tomografii komputerowej (PET-CT). Pierwotne miejsce guza na plecach następnie chirurgicznie wycięto zgodnie z protokołem. Podczas badania 13 miesięcy później, PET-CT wykrył powtarzającą się 3,5-cm lewą pachową masę. Wycięcie t ej masy ujawniło rogowaciejący rak płaskonabłonkowy, który wybarwiał się pozytywnie na cytokeratyny 5 i 6 (Figura 1D). DNA uzyskane z pierwotnej zmiany podstawnokomórkowej, z komórek podstawnych węzłów chłonnych przed leczeniem wismodegibem oraz z nawrotowych komórek łuskowatych węzłów chłonnych (w dwóch sekcjach, Recur A i B) poddano sekwencjonowaniu exome. Mutacje somatyczne wykryto w PTCH1 przy p.P1251L i p.R619X, jak zweryfikowano na sekwencjonowaniu Sanger (Figura 1E) w pierwotnym guzie iw komórkach podstawnych węzłów chłonnych, co było zgodne ze znaną patogenezą komórki podstawnej rak. Te mutacje PTCH1 i identyczne mutacje TP53 znaleziono również w nawrotowym nowotworze płaskonabłonkowym limfo- węzłowym. W związku z tym rak płaskonabłonkowy dzielił te same czynniki rakotwórcze, co pierwotne uszkodzenie komórek podstawnych. Ponadto nawracający rak płaskonabłonkowy węzłów chłonnych miał podobną częstość mutacji 35 mutacji na megazasadę i miał 90% identyczność genomu z pierwotnym rakiem podstawnokomórkowym Powtarzający się rak płaskonabłonkowy węzłów chłonnych zawierał nowe mutacje w genach, które są często zmutowane w raku płaskonabło [przypisy: ginekolog, lekarz dermatologangiolog, laserowe leczenie żylaków ]

[podobne: holesterol hdl, apteka śrem dyżur, endoskopia kapsułkowa cennik ]