Cardiomyopatia: początek, wysoka penetracja i częste potrzeby przeszczepienia serca

Mutacje Lamin A / C (LMNA) powodują rodzinną kardiomiopatię rozstrzeniową (DCM) z dziedziczeniem autosomalnym dominującym i zmienną ekspresją symptomów, 1 taką jak wczesny blok przedsionkowo-komorowy (AV), arytmie nadkomorowe i komorowe (VA) oraz postępujący DCM. Nagła śmierć sercowa z powodu VA występuje często, często przed rozwojem DCM.2-7 Historia naturalna kardiomiopatii LMNA została opisana w kilku badaniach epidemiologicznych i klinicznych, 5,7,8 ale zalecenia dotyczące postępowania z tymi pacjentami są rzadki. Członkom rodziny pacjentów z LMNA oferowane jest doradztwo i testy genetyczne w ramach przesiewowych badań rodzinnych. Umożliwia to wczesną identyfikację członków rodziny genotypowych LMNA, umożliwiając stratyfikację ryzyka i określenie czasu terapii. Penetracja serca jest wysoka w kardiomiopatii LMNA, ale optymalny wiek do rozpoczęcia genetycznej i klinicznej obserwacji członków rodziny, odstępy czasu obserwacji i stratyfikacja ryzyka w przypadku nagłej śmierci sercowej nadal nie są dobrze określone. Co więcej, żadne badania nie donoszą o częstotliwości transplantacji serca u pacjentów z LMNA.

W Norwegii wszystkie testy genetyczne kardiomiopatii zostały wykonane w szpitalu uniwersyteckim w Oslo od 2003 roku, a większość pacjentów z genotypem LMNA zostało przebadanych klinicznie w naszym ośrodku. Nasze centrum wykonało również wszystkie transplantacje serca w Norwegii.

Badaliśmy częstość występowania mutacji LMNA wśród pacjentów z rodzinnym DCM w Norwegii od początku testów genetycznych. Naszym celem było zbadanie penetracji i ekspresji serca u pacjentów z genotypem LMNA i bezobjawowych członków rodziny z dodatnim genotypem LMNA. Ponadto chcieliśmy określić częstość transplantacji serca u pacjentów z genotypem LMNA i porównać ją z częstością występowania mutacji LMNA wśród pacjentów z niedokrwienną DCM. Na podstawie tych danych opracowaliśmy przegląd występowania objawów sercowych związanych z wiekiem, czasem rozwoju fenotypu serca oraz czynnikami ryzyka niekorzystnego wyniku u pacjentów z genotypem LMNA.

Metody

Badanie było jednoośrodkowym obserwacyjnym badaniem kontrolnym, w tym genotypowanymi pacjentami z LMNA i członkami rodziny z genotypem dodatnimi, a następnie w oddziale ds. Genetycznych chorób serca, Departament Kardiologii, Szpital Uniwersytecki w Oslo, Rikshospitalet, Norwegia. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Badanie było zgodne z Deklaracją Helsińską i zostało zatwierdzone przez regionalne komitety ds. Etyki badań medycznych.

Rodzinna kardiomiopatia rozszerzona, badania genetyczne i badania przesiewowe w kierunku rodziny

Od 2003 r. Wydział Genetyki Medycznej Szpitala Uniwersyteckiego w Oslo zapewnia krajową służbę do badań genetycznych rodzinnego DCM w Norwegii, w tym LMNA, MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, ACTC1, MYL2 i MYL3. Zarejestrowaliśmy liczbę pacjentów skierowanych do testów genetycznych na fenotypową rodzinną DCM i ich kolejne genotypy. Rodzinny DCM zdefiniowano i oddzielono od idiopatycznego DCM zgodnie z kryteriami Mestroni9, gdy wykluczono inne znane etiologie DCM. Poradnictwo genetyczne i kaskadowe badania genetyczne przeprowadzono u członków rodziny genotypowych pozytywnych LMNA.

Testy molekularne

Do testów molekularnych, poszczególne eksony z flankującymi sekwencjami intronowymi genu LMNA amplifikowano z DNA ekstrahowanego z pełnej krwi pobranej w kwasie etylenodiaminotetraoctowym. Sekwencjonowanie DNA przeprowadzono w sposób opisany wcześniej.2 Mutację patogenną rozważano na podstawie kombinacji współrozdzielania, braku wariantu w zestawie danych konsorcjum Exome Aggregation i analizie in silico. Częstości alleli mutacji w genie LMNA odnotowano wśród pacjentów, których dotyczyły testy genetyczne dla rodzinnego DCM w Norwegii. Każda mutacja została sprawdzona pod kątem nowości w The Human Gene Mutation Database (http://www.hgmd.cf.ac.uk).

Charakterystyka kliniczna

Probandy zostały zdefiniowane jako pierwsi pacjenci z rodziny, o których mowa w badaniach genetycznych, z powodu diagnozy fenotypowego rodzinnego DCM opartego na kryteriach Mestroniego dla rodzinnego DCM.9

Odnotowano wiek na początku objawów lub udokumentowano pierwsze cechy choroby. Członkowie rodziny, którzy poddali się badaniom genetycznym w ramach badań przesiewowych i nie odnotowali żadnych objawów kardiologicznych w czasie tych testów genetycznych, określano jako bezobjawowych członków rodziny z genotypem. Odnotowano czas od rozpoznania genotypu do penetracji fenotypowej zdefiniowanej przez początek objawów lub udokumentowane cechy kardiologiczne.

Choroby przewodzenia i arytmie

Blok przedsionkowo-komorowy według odstępu PR oceniano na podstawie elektrokardiografii spoczynkowej 12-odprowadzeniowej (EKG). Zaburzenia rytmu serca (przedsionek i komorę) zebrano z spoczynkowego 12-odprowadzeniowego EKG, EKG wysiłkowego, monitorowania metodą Holtera oraz stymulatora i wszczepialnego defibrylatora kardiowertera (ICD). Komorowe zaburzenia rytmu sklasyfikowano jako nietrzymały komorowy częstoskurcz komorowy (VT), określony jako ≥3 kolejne odpowietrzenie